La Neurología Pediátrica y las enfermedades minoritarias / Pediatric Neurology and rare diseases

El Servicio de Neurología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d´Hebrond e Barcelona, en sus 30 años de historia, ha sido pionero en el desarrollo de asitencia e investigación en enfermedades neurológicas graves que afectan als istema nervioso en desarrollo. Sobre la base de un enfoque propio del hospital terciario, ha dadoprioridad a la interdisciplinariedad en la asistencia y a la potenciación de investigación y docencia a través de la creción de un grupo propio de investigación y un progrma de máster en Neurología Pediátrica. La presente revisión ilustra la trayectoria del servicio a tráves de sus contribuciones en el campo de las enfermedades minoritarias. Entre la extensa bibliografía del grupo, destaca la descripción o caracterización de al menos tres nuevos síndromes neurológicos pediátricos, la leuconcefalopatía maligna con hiperglicinemia e hipertensión pulmonar, el síndorme de disgenesia congénita trocoencefálica y una nueva variante de encefalopatía epiléptica, así como la productiva investigación en neurogenética de la migraña y otros trastornos paroxísticos y en la fisiopatología de la necrosis-regeneración muscular asociada al déficit de distrofina (AU)

Over the last three decades, The Pediatric Neurology Sevice at Vall d´Hebron University Hospital in Barcelona has been a pioneer in the country in developing a modern approach to the care of the severe neurological disorders of the developing nervous system. In the setting of a tertiary care enter, a multidisciplinar attentionto the patient, the fostering of clinical and applied research and the excellence in postgraduate training have been prioritized. This is reflected in the foudation of a laboratory research group and a Master programme in Pediatric Neurology. In the present review the Service achievements are illustrated through a brief accout of the contributions made in the field of rare disorders. Among a large number of publications, we emphasize the description and characterization of at least three novel syndromes, a progressive vacuolating glycine leukoencephalopathy with pulmonary hypertension, congenital brainstem dysgenesis and a distinct epileptic encephalopathy phenotype, as well as a rather productive research in genetics of migraine and other paroxysmal disorders and in the pathophysiology of muscle necrosis and regeneration associated to dystrophin deficiency (AU)

Experiencia mundial en el tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo II: el registro HOS (Hunter Outcome Survey) / World-Wide experience in the treatment of mucopolysaccaharidosis type II: the hunter outcome survey (HOS) registry

Introducción. El síndrome de Hunter, o mucopolisacaridosis tipo II, es una enfermedad lisosomal por acumulación de glucosaminoglucanos debida a la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa. El depósito en los diferentes tejidos de los glucosaminoglucanos es el responsable de la sintomatología clínica, que se manifiesta principalmente con afectación visceral, ósea y neurológica. En el momento actual, la disponibilidad de la iduronato-2-sulfatasa (idursulfasa) permite el tratamiento enzimático sustitutivo que abre nuevas expectativas en el pronóstico de estos pacientes. Desde 2005 se ha elaborado un registro para recoger datos de los pacientes con síndrome de Hunter, tanto con tratamiento de sustitución enzimática como sin él. En esta revisión presentamos los datos de los pacientes afectados por el síndrome de Hunter en el ámbito mundial incluidos en el registro hasta mayo de 2008. Desarrollo. El registro HOS (Hunter Outcome Survey) es un instrumento de seguimiento observacional y multicéntrico que tiene como objetivo la mejoría del conocimiento de la historia natural de la enfermedad y el impacto del tratamiento enzimático sustitutivo. Es un registro abierto a todos los pacientes afectados por la enfermedad que participan de forma voluntaria. En estos momentos hay 421 pacientes vivos incluidos en el registro, con una media de edad de 10 años, y 221 de ellos están en tratamiento enzimático sustitutivo con idursulfasa. Conclusión. Los registros específicos de enfermedades de baja prevalencia son importantes para mejorar el seguimiento de los pacientes, unificar pautas terapéuticas y determinar el impacto de nuevos tratamientos (AU)

Introduction. Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis type II, is a lysosomal disease caused by an accumulation of glycosaminoglycans due to a deficit of the enzyme iduronate-2-sulphatase. The clinical symptoms, which manifest chiefly as visceral, bone and neurological disorders, are caused by deposition of glycosaminoglycans in different tissues. Today, the existence of iduronate-2-sulfatase (idursulfase) makes it possible to carry out enzyme replacement therapy, which opens up new expectations in the prognosis of these patients. Since 2005 a registry has been kept to record data about patients with Hunter syndrome, whether they are under treatment or not. In this review, we report the data on the patients suffering from Hunter syndrome around the world who had been included in the registry up to May 2008. Development. The Hunter Outcome Survey (HOS) registry is an observation-based, multi-centre follow-up instrument that is aimed at improving our knowledge of the natural history of the disease and the impact of enzyme replacement therapy. It is a registry open to all patients affected by the disease who choose to take part, since participation is voluntary. There are currently 421 live patients included in the registry, with a mean age of 10 years, and 221 of them are undergoing enzyme replacement therapy with idursulfase. Conclusions. Specific registries of low-prevalence diseases are important to improve the monitoring of patients, to unify therapeutic guidelines and to determine the impact of new treatments (AU)

Seguimiento de pacientes con síndrome de Hunter: el registro HOS (Hunter Outcome Survey) / Follow-up of patients with Hunter syndrome: the Hunter Outcome Survey (HOS) registry

Introducción. El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II es una enfermedad de herencia ligada al cromosoma X, que se debe al déficit del enzima iduronato-2-sulfatasa y se presenta principalmente con semiología ósea, neurológica y visceral. Para potenciar el conocimiento de su historia natural se ha elaborado un registro que recoge datos de la historia clínica de los pacientes. En esta revisión se da a conocer el funcionamiento del registro y los primeros datos de pacientes españoles con síndrome de Hunter incluidos en él. Desarrollo. El registro HOS (Hunter Outcome Survey) es un instrumento de seguimiento observacional a largo plazo, multicéntrico e internacional, abierto a todos los pacientes con la enfermedad. El registro incluye datos clínicos y de exploraciones complementarias que se realizan en la práctica habitual durante la atención a estos pacientes. Tiene como objetivos principales: la descripción de la población de pacientes afectada por la enfermedad, la mejoría del conocimiento de su evolución natural, la vigilancia de la seguridad y efectividad del tratamiento de sustitución enzimática en los pacientes candidatos a éste y la creación de una base de datos que permita la elaboración de guías de práctica clínica. Conclusión. Los registros específicos de enfermedades de baja prevalencia, como es el caso del registro HOS para pacientes con síndrome de Hunter, son importantes para mejorar el seguimiento de los pacientes y determinar el impacto de nuevos tratamientos. El registro HOS español ha supuesto un avance en el conocimiento de la situación actual de los pacientes registrados en el país (AU)

Introduction. Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis type II, is an inherited disease linked to the X chromosome that is caused by a deficit of the enzyme iduronate-2-sulfatase and its main symptoms affect the bones, neurological system and the viscera. In order to further our knowledge of its natural history, a registry containing data about patients' clinical histories was compiled. The purpose of this review is to describe how the registry works and to present the initial data concerning Spanish patients with Hunter syndrome included in it. Development. The Hunter Outcome Survey (HOS) registry is a multicentre, world-wide, observational, long-term follow-up study that is open to all patients diagnosed with the disease. The registry includes clinical data and information from the complementary examinations that are commonly performed as usual practice while attending these patients. Its main aims are to describe the population of patients with the disease, to further our knowledge of its natural history, to keep a check on the safety and effectiveness of enzyme replacement therapy in patients who are candidates for such treatment and to create a database that makes it possible to draw up a set of guidelines for clinical practice. Conclusions. Specific registries of low-prevalence diseases, such as the HOS registry for patients with Hunter syndrome, are important to improve the follow-up of patients and to determine the impact of new treatments. The Spanish HOS registry is an important step forward in furthering our knowledge of the current situation of the patients registered throughout the country (AU)

Acidosis D-láctica en un paciente de 11 años con síndrome de intestino corto / D-lactic acidosis in an 11-year-old patient with short bowel syndrome

El síndrome de intestino corto es el resultado de la pérdida congénita (atresia intestinal) o adquirida, de gran parte de intestino delgado. Las causas más frecuentes de resección intestinal en la infancia son patologías como la trombosis arterial o venosa, los vólvulos intestinales, la enterocolitis necrosante o la enfermedad de Crohn. Su clínica consiste en malabsorción de nutrientes y electrólitos, junto con esteatorrea y diarrea que dificultan el desarrollo ponderoestatural. Las consecuencias de las resecciones extensas del intestino delgado son deficiencias nutricionales, hipersecreción de ácido gástrico, nefrolitiasis, colelitiasis y acidosis láctica. Dentro de éstas, la acidosis láctica representa una complicación poco frecuente pero importante por la sintomatología que puede presentar. El ácido D-láctico en el organismo es generado por bacterias del tracto intestinal, por ingesta de D-lactato o por producción endógena en la vía de la metil glucosilasa. La sintomatología neurológica (somnolencia, ataxia, alteraciones de la conducta) en un paciente afectado de intestino corto debe hacer pensar en un posible cuadro de acidosis D-láctica secundaria a sobrecrecimiento bacteriano intestinal. Se presenta el caso de un paciente de 11 años de edad con síndrome de intestino corto por múltiples resecciones durante el período posnatal que ingresa por episodios de disminución del estado de conciencia y alteración de la conducta, llegando al diagnóstico de acidosis láctica. La evolución fue favorable debido a la rápida instauración del tratamiento

The short bowel syndrome is the result of a congenital or acquired loss of a large part of the small intestine. The most frequent causes of surgical resection of the intestine in infants are arterial or venous thrombosis, intestinal volvulus, necrotizing enterocolitis, and Crohn's disease. Symptoms include nutrient and electrolyte malabsorption, steatorrhea and diarrhea, which can result in failure to thrive. The consequences of extensive small bowel resections consist of nutritional deficiencies, gastric acid hypersecretion, nephrolithiasis, cholelithiasis and lactic acidosis. Of these, D-lactic acidosis is an infrequent but important complication because of the symptoms that it can produce. D-lactic acid in the human organism is generated by intestinal bacteria, D-lactate ingestion, or endogenous production in the methyl glycoxylase pathway. Neurological symptoms such as somnolence, ataxia or altered behavior in a patient with short bowel syndrome should make us think of D-lactic acidosis caused by bacterial overgrowth. We present the case of an 11-year-old boy with short bowel syndrome secondary to multiple resections during the postnatal period who was admitted to hospital for episodes of confusion and altered behavior. The diagnosis was lactic acidosis. Outcome was favorable due to prompt instauration of treatment

Atrofia cerebelosa secundaria a cerebelitis aguda por Mycoplasma pneumoniae / Cerebellar atrophy following acute mycoplasma pneumoniae cerebellitis

Introducción. La cerebelitis aguda es una complicación infrecuente de la infección por Mycoplasma pneumoniae. Los pocos pacientes descritos han seguido un curso benigno y autolimitado de forma similar al de las cerebelitis relacionadas con otros gérmenes. Casos clínicos. Describimos dos pacientes con una cerebelitisaguda por M. pneumoniae que evoluciona en pocos meses hacia una marcada atrofia cerebelosa. Los pacientes presentaron un síndrome cerebeloso caracterizado por ataxia, hipotonía, disartria y dismetría de las cuatro extremidades, precedido por signos de infección respiratoria. La resonancia magnética (RM) cerebral practicada durante la fase aguda en el caso 1 resultó normal y e nel caso 2 demostró un llamativo edema del parénquima cerebeloso, con IV ventrículo pequeño y ventriculomegalia supratentorial, que se autolimitó y que no requirió de intervención neuroquirúrgica. Los estudios serológicos permitieron confirmar la infección reciente por M. pneumoniae. En el caso 1 se ha observado la persistencia de signos de disfunción cerebelosa, mientras que el caso 2 está asintomático. Ambos pacientes muestran una llamativa atrofia cerebelosa en las RM cerebrales practicadas a lo largo de su control clínico. Conclusiones. Debe considerarse la infección por M. pneumoniae en pacientes con cerebelitis aguda que presenten resolución incompleta de la disfunción cerebelosa o que evolucionen de forma precoz hacia la atrofia cerebelosa. Las manifestaciones neurorradiológicas iniciales no permiten predecir el pronóstico neurológico final (AU)

Introduction. Acute cerebellitis is an uncommon complication following Mycoplasma pneumoniae infection. A benign and self-limited course has been described in the few reports found of this association. Case reports. We report twopatients with an apparently M. pneumoniae-induced acute cerebellitis that resulted in cerebellar atrophy. Patients presented with a cerebellar syndrome including ataxia, hypotonia, dysarthric speech and dysmetria, which were preceded by signs of respiratory infection. Initial brain magnetic resonance imaging (MRI) in case 1 was normal but in case 2 it displayed striking cerebellar swelling, small fourth ventricle and supratentorial ventriculomegaly which was self-limited and did not requiren euro surgical intervention. Serological studies confirmed a recent M. pneumoniae infection. Case 1 has followed an unfavourable clinical course, with incomplete resolution of cerebellar dysfunction, while case 2 has remained asymptomatic. Follow-up brain MRI have demonstrated prominent cerebellar atrophy in both patients. Conclusions. M. pneumoniae infection should be considered in those patients with acute cerebellitis showing an incomplete resolution of cerebellar dysfunction or those who develop early cerebellar atrophy. The presenting MRI findings do not seem to predict final neurological outcome (AU)

Panencefalitis esclerosante subaguda: tratamiento combinado con interferon alfa y ribavirina intraventricular / Subacute sclerosing panencephalitis: combined treatment with interferon alpha and intraventricular ribavirin

Introducción. La panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) es una enfermedad neurodegenerativa crónica secundaria a una infección del sistema nervioso central por el virus del sarampión, sin un tratamiento efectivo. La introducción del tratamiento con interferón alfa (IFN-a) intraventricular y la asociación posterior de ribavirina despertó nuevas expectativas. En estudios experimentales se comprobó un efecto sinérgico de ambos fármacos en la disminución de la replicación vírica. Los estudios terapéuticos realizados en pacientes afectos de PEES con ambos fármacos han dado resultados discordantes. Casos clínicos. Presentamos dos pacientes afectos de PEES con una forma de inicio precoz y rápidamente progresiva, que se trataron con una pauta combinada de isoprenosina oral, IFN-a intraventricular y ribavirina endovenosa en un caso, e intraventricular, en el otro. Al inicio del tratamiento. los pacientes presentaron una estabilización temporal breve de su deterioro, para después progresar de nuevo. Conclusión. El tratamiento combinado con IFN-a intraventricular y ribavirina no ha sido efectivo en nuestros pacientes. Es posible que su inicio tardío y la forma de presentación rápidamente progresiva de la enfermedad hayan influido en los malos resultados (AU)

Introduction. Subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) is a chronic neurodegenerative disease secondary to an infection of the central nervous system by the measles virus, with no effective treatment. The introduction of therapy with intraventricular interferon alpha (IFN-α) and its later association with ribavirin aroused new expectations. In experimental studies the two drugs were seen to exert a synergic effect in reducing viral replication. Therapeutic studies carried out in patients with SSPE with the two pharmaceuticals have offered contradictory findings. Case reports. We present the cases of two patients with an early-onset, fast progressing form of SSPE, who were treated with a combined regime of oral isoprenosin, intraventricular IFN-α and ribavirin, which was administered intravenously in one case and intraventricularly in the other. At the beginning of treatment the patients’ deterioration stabilised briefly and temporarily, but then renewed its progress. Conclusions. Combined therapy with intraventricular IFN-α and ribavirin was not effective in our patients. The late onset and rapidly progressing symptoms of the disease may have had an effect on the poor results obtained (AU)

Epilepsia y alteración del pelo en un lactante / Epilepsy and hair alterations in a neonate

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Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis asociada a síndrome miasténico congénito / Congenital insensitivity to pain with anhidrosis associated with congenital myasthenic syndrome

Introducción. La insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA) o neuropatía hereditaria sensitivoautonómica de tipo IV (HSAN IV) es un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por episodios recurrentes de fiebre, anhidrosis, ausencia de sensibilidad al dolor y retraso mental de gravedad variable. Se asocia a mutaciones en el gen NTRK1, localizado en el cromosoma 1q21-22, que codifica uno de los receptores del factor de crecimiento nervioso. Caso clínico. Describimos el caso de un niño de 8 años de edad, primer hijo de padres consanguíneos, que presenta hipotonía, episodios de hiperpirexia y retraso global desde el período neonatal, manifestaciones típicas de la CIPA, además de signos previamente no descritos en esta enfermedad como son anomalías fenotípicas, un grave trastorno de deglución durante los primeros meses de vida y un patrón miógeno en el estudio neurofisiológico, que condujeron a la sospecha inicial de proceso miopático. El estudio genético molecular detectó una mutación c.C2011T en el exón 15 del gen NTRK1. El hallazgo de dicha mutación en heterocigosidad en la hermana menor del paciente permitió efectuar consejo genético. Sin embargo, el diagnóstico de un síndrome miasténico congénito en esta hermana y la posterior observación de hallazgos neurofisiológicos miasteniformes también en nuestro paciente permiten explicar la existencia de estas manifestaciones atípicas de la CIPA. Conclusiones. Presentamos un paciente afecto de CIPA y síndrome miasténico congénito. Debe considerarse la posibilidad de CIPA como primera hipótesis diagnóstica en la valoración de un paciente con insensibilidad al dolor, anhidrosis y automutilación. Dada la considerable homogeneidad clínica de la CIPA, la aparición de signos atípicos miopáticos debe despertar la sospecha de algún otro trastorno asociado. La familia consanguínea que presentamos ilustra la situación muy poco frecuente de transmisión de dos alelos mutados, causantes de dos enfermedades neurológicas supuestamente monogénicas, a un mismo individuo (AU)

Introduction. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) or hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV (HSAN IV) is a rare autosomal recessive disorder featuring recurrent fever episodes, inability to sweat, absent response to noxious stimuli, self mutilating behavior and mental retardation. It has been associated with mutations in the NTRK1 gene, located in 1q21-22 and encoding a high-affinity NGF receptor. Case report. An 8-year-old boy, the first son of consanguineous parents, presented with hypotonia, episodic hyperpyrexia and global developmental delay since the neonatal period. In addition to these signs, typical of CIPA, he displayed some other not previously described in this disease, such as facial dysmorphism, a severe swallowing disorder and a myogenic EMG pattern, that led to the initial suspicion of a muscle disorder. Molecular genetics studies uncovered a mutation c.C2011T in exon 15 of the NTRK1 gene. Genetic counselling was possible in the following pregnancy of the couple, where the female fetus was found to harbour the mutation in heterozygosity. The subsequent diagnosis of a congenital myasthenic syndrome in this sister led to neurophysiological re-evaluation of the probandus, in whom a myasthenic pattern of muscle activation was also found. Conclusions. A patient with CIPA and congenital myasthenic syndrome is described. CIPA must be the first diagnostic hypothesis when assessing a patient with insensitivity to pain, anhidrosis and selfmutilation. Given the rather homogeneous presentation of CIPA, the occurrence of atypical myopathic manifestations should raise the suspicion of a concurrent disorder. The present consanguineous kindred illustrates a rare instance of transmission of two mutated alleles giving rise to two unrelated, infrequent neurological syndromes (AU)

Paciente con lesión bilateral del estriado y distonía lentamente progresiva secundarias a la mutación T14487C en el gen ND6 del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial / A patient with bilateral lesión in the striatum and slowly progressive dystonia secondary to T14487C mutation in the ND6 gene of complex I

Introducción. El síndrome de lesión bilateral del estriado (SLBE) constituye la forma de presentación de un elevado número de enfermedades. Las manifestaciones clínicas, la evolución y el pronóstico de las mismas es muy variable. En función de su curso evolutivo, éstas pueden dividirse en dos grandes grupos: unas, de presentación aguda, que suelen responder a causas tóxicas, infecciosas o parainfecciosas, y otras, subagudas o crónicas, cuya causa fundamental son los errores congénitos del metabolismo. Caso clí- nico. Varón de 18 años que, a los 4 años de edad, debutó con un SLBE. Se sospechó un defecto de la cadena respiratoria mitocondrial sobre la base de la distonía y la alteración de las funciones cognitivas lentamente progresiva, la evolución de las imágenes en la resonancia magnética cerebral y el hallazgo de fibras trabeculadas, así como una disminución del 50% en la actividad del complejo I en el músculo estriado. Sin embargo, las determinaciones bioquímicas en la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo, encaminadas a detectar trastornos en la función mitocondrial, fueron repetidamente normales. Los estudios moleculares identificaron una nueva mutación patogenética (T14487C) del gen mitocondrial ND6 del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Conclusiones. Deben descartarse trastornos del metabolismo mitocondrial cuando se valoren pacientes afectados de un SLBE de curso clínico cronicorrecurrente, incluso en ausencia de otros marcadores que así lo sugieran (AU)

Introduction. A large number of diseases present as bilateral striatal lesion syndrome (BSLS). Clinical manifestations, course and prognosis of these diseases are extremely variable. On the basis of their evolutive course, they can be separated into two major groups: acute, which include toxic, infectious or parainfectious causes, and subacute or chronic, in which inborn errors of metabolism, especially mitochondrial disorders, are the main causes. Case report. We report a detailed clinical follow-up of a 18 years old Caucasian male who, at the age of four, presented with BSLS. A respiratory chain defect was suspected on the basis of slowly progressive dystonia and cognitive impairment, changes in serial MRI studies, and the finding of ‘trabecular fibers’ as well as a 50% decrease of the complex I activity in striatedskeletal muscle specimen. Blood, urine and CSF markers classically associated with respiratory chain diseases were normal. Molecular studies identified a new pathogenetic mutation (T14487C) in the mitochondrial ND6 gene of the respiratory chain complex I. Conclusion. Mitochondrial metabolism disorders should be ruled out in patients presenting with a subacute or chronic form of BSLS even in the absence of other-common mitochondrial disease markers (AU)

Enfermedad de Gaucher (homozigoto D409H/D409H): evolución con tratamiento enzimático sustitutivo / Gaucher's disease with d409h/d409h genotype. Evolution with enzyme replacement therapy

La enfermedad de Gaucher se debe a mutaciones en el gen que codifica la glucocerebrosidasa. La mutación D409H es la tercera más frecuente en España y produce un fenotipo particular con apraxia oculomotora y calcificaciones cardiovasculares de presentación tardía. Se comunica un paciente de 4 años de edad, homozigoto para la mutación D409H, que fue díagnosticado a los 45 días de vida y que inició tratamiento enzimático sustitutivo a la edad de 2 meses. Se expone su evolución a los 4años de tratamiento (AU)